Рак мочевого пузыря
|
В 2000 г. рак мочевого пузыря занимал в структуре онкологической заболеваемости населения России 8-е место среди мужчин и 17-18-е - среди женщин, было выявлено 11 958 новых случаев заболевания. Заболеваемость составила среди мужчин - 11,3, среди женщин - 1,6 на 100 тыс. населения. Среди всех больных злокачественными новообразованиями мочевого пузыря болели 4,4% мужчин и 1,1% женщин. Прирост заболеваемости по сравнению с 1990 г. составил 15,3% для мужчин и 10% для женщин. На конец 2000 г. на учете в онкологических диспансерах состояли 52 338 больных раком мочевого пузыря.
Ведение По-прежнему у значительной части больных заболевание выявляют на поздних стадиях. Так, I и II стадии рака мочевого пузыря диагностированы в 2000 г. лишь у 45,8% впервые заболевших, тогда как у остальных были обнаружены местнораспространенные и диссеминированные опухоли. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составила 29,3%. Приведенные данные наглядно демонстрируют актуальность проблемы этого заболевания, указывают на необходимость улучшения его ранней диагностики и применения рациональных методов лечения. Факторами, предрасполагающими к возникновению рака мочевого пузыря, являются контакт с канцерогенными химическими веществами: р-нафтиламином, бензидином, толуидином, 2-метилаланином (используемым при производстве красителей); курение; применение некоторых лекарственных препаратов, например фенацетина; паразитарное заболевание шистосомоз. Риск заболеть раком мочевого пузыря повышается у пациентов, перенесших облучение органов таза. Значительное место в возникновении и развитии новообразований мочевого пузыря отводится генетическим нарушениям. Переходно-клеточный рак является наиболее распространенной гистологической формой (около 90%) злокачественных эпителиальных новообразований мочевого пузыря. Реже встречаются плоскоклеточный рак (5-6%), аденокарцинома (менее 5%) и недифференцированный рак. В настоящее время общее признание получила международная клиническая классификация рака мочевого пузыря по системе TNM. Она основывается на степени опухолевой инвазии стенки мочевого пузыря и окружающих тканей первичной опухолью (Т), наличии регионарных (N) и отдаленных (М) метастазов. В зависимости от степени клеточной анаплазии выделяют несколько типов дифференцировки опухолевых клеток: GX - степень дифференцировки не может быть оценена, G1 - высокодифференцированная опухоль, G2 - умеренно дифференцированная опухоль, G3 - низкодифференцированная опухоль, G4 - недифференцированная опухоль. Чем менее дифференцирована опухоль, тем хуже прогноз заболевания. С клинических позиций рак мочевого пузыря разделяют на 2 группы: а) поверхностный рак - in situ (Tis), Та, Т1 и б) инвазивный (Т2-4). Поверхностные новообразования мочевого пузыря располагаются в пределах слизистого и подслизистого слоев стенки мочевого пузыря. Они могут быть как экзофитными, папиллярными опухолями (Та, T1), так и целиком располагаться внутри эпителиального слоя (Tis). Инвазивные опухоли помимо слизистого и подслизистого слоев инфильтрируют мышечный слой мочевого пузыря (Т2) или могут переходить на паравезикальную клетчатку (ТЗ) и смежные органы (Т4). В отличие от поверхностных, инвазивные новообразования характеризуются частым метастазированием в регионарные лимфатические узлы (обтураторные, внутренние и наружные подвздошные). Гематогенно метастазы рака мочевого пузыря чаще поражают отдаленные лимфатические узлы, легкие, печень, кости. Клинические проявления и диагностика Основным клиническим симптомом рака мочевого пузыря является наличие примеси крови в моче. Характерна тотальная безболевая макрогематурия с отхождением бесформенных сгустков. Однако нередко бывает лишь микроскопическая гематурия, устанавливаемая случайно при исследовании мочи. Степень кровотечения не отражает величины опухоли. Порой при небольших новообразованиях может наблюдаться тампонада мочевого пузыря кровью. Другим частым симптомом рака мочевого пузыря является дизурия. Ее частота и выраженность зависят от локализации, размеров опухоли, степени инвазии в стенку мочевого пузыря. Дизурия - основной симптом при раке in situ. Особенностью этой высокозлокачественной опухоли является внутриэпителиальное расположение. Tis - плоская опухоль, которую нельзя обнаружить при ультразвуковом исследовании или цистоскопии. Главными методами диагностики в этом случае служат цитологическое исследование мочи и "слепая" биопсия мочевого пузыря. Диагностика рака мочевого пузыря основывается на применении трех методов: цистоскопии, ультразвукового исследования и цитологического исследования мочи. Ультразвуковое исследование позволяет выявить экзофитные новообразования мочевого пузыря, оценить степень опухолевой инфильтрации стенки мочевого пузыря и окружающих тканей и органов, состояние регионарных и парааортальных лимфатических узлов, почек, печени. Диагностическая точность ультразвукового метода составляет 60-70%. Цитологическое исследование осадка мочи позволяет обнаружить опухолевые клетки. Метод отличается высокой специфичностью (около 90%). Чувствительность его составляет в среднем 40%. Она мала при высокодифференцированных опухолях, а при низкодифференцированных составляет около 70%. В последнее время предложены и применяются другие методы лабораторной диагностики рака мочевого пузыря: определение ВТА (bladder tumor antigen), NMP 22 (nuclear matrix protein), антигена UBC (urinary bladder cancer), теломераза мочи и другие. Основным методом диагностики является цистоскопия, которая позволяет установить наличие, размеры, количество, локализацию опухолей. Обязательным компонентом цистоскопии является биопсия опухоли или "слепая" биопсия слизистой мочевого пузыря при подозрении на рак in situ. Повысить диагностические возможности цистоскопии позволяет применение флюоресцентной диагностики рака мочевого пузыря. Метод, разработанный Kriegmair (1996), основан на избирательном накоплении протопорфирина IX в опухолевых клетках при внутрипузырном введении 5-аминолевулиновой кислоты. При освещении мочевого пузыря сине-фиолетовым светом возникает флуоресценция опухоли. Таким образом, врач имеет возможность увидеть новообразования, которые не видны при обычном освещении, в том числе и рак in situ, провести биопсию из флюоресцирующих участков или удалить их. Чувствительность флуоресцентной цистоскопии на 20% превосходит чувствительность цистоскопии при обычном освещении. При выявлении рака мочевого пузыря следующим этапом является установление стадии. Для определения степени местного распространения опухоли применяют бимануальную пальпацию под наркозом и такие дорогостоящие методы, как КТ, МРТ. Обычно применение этих методов оказывается полезным при местнораспространенном заболевании. Морфологическое установление стадии Т возможно лишь при применении диагностической трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря. Диагностика регионарных метастазов рака мочевого пузыря трудна, так как область обтураторной ямки и внутренних подвздошных сосудов недостаточно хорошо визуализируется с помощью существующих методов исследования. Необходимо отметить, что в 1-5% случаев новообразование в мочевом пузыре может быть метастазом уротелиального рака почечной лоханки или мочеточника. Поэтому у больных раком мочевого пузыря исследование верхних мочевых путей должно быть обязательным. (Окончание следует.) Лечение Поверхностный переходно-клеточный рак мочевого пузыря. Рак мочевого пузыря в настоящее время рассматривается как болезнь слизистой. Недавними генетическими исследованиями установлено, что у больных раком мочевого пузыря в "нормальном" уротелии имеются хромосомные аберрации, изменения суммарного содержания ДНК, нарушения экспрессии р53 и интенсивности пролиферации, подобные тем, которые наблюдаются в опухолевых клетках. То есть существует общая генетическая нестабильность уротелия, которая может рассматриваться как причина многоочаговости опухолевого роста во всем переходном эпителии. В связи с этим только хирургического удаления опухоли недостаточно для излечения пациента или получения длительной ремиссии. Среди оперативных методов лечения поверхностного переходно-клеточного рака мочевого пузыря методом выбора является ТУР мочевого пузыря. Однако рецидивы заболевания в течение пяти лет после ТУР развиваются в среднем у 60-70% больных. Кроме того, у части пациентов рецидивная опухоль становится инвазивной или имеет более низкую степень дифференцировки (прогрессия опухоли). Прогрессия при папиллярном раке отмечается у 10-20% больных, а при высокозлокачественных опухолях T1G3 и раке in situ достигает 30-50%. В качестве причин частых рецидивов заболевания, которые необходимо учитывать при планировании лечения, рассматриваются: диффузный характер неопластических изменений уротелия, очаги рака in situ, сопутствующие папиллярной опухоли, возможность имплантации опухолевых клеток во время операции, пропущенные во время ТУР небольшие опухоли. Факторами, оказывающими влияние на рецидивирование, прогрессию опухоли и результаты лечения, являются: количество новообразований к моменту ТУР, их размер, частота возникновения рецидива в течение первого года после ТУР, стадия (Tis, Та, Т1), степень дифференцировки опухолевых клеток (G). Как уже указывалось, одной из причин частых рецидивов является опухолевый рост, не выявленный при первой операции. Если через 2-8 недель после ТУР повторить цистоскопию, то местный рецидив обнаруживается у 31-75% больных. Методом, позволяющим повысить радикальность ТУР, является флуоресцентный контроль. Больному за 1-4 часа до операции вводят в мочевой пузырь 3% раствор аминолевулиновой кислоты. Хирург выполняет операцию при обычном освещении, а затем осматривает мочевой пузырь в сине-фиолетовом свете и удаляет флуоресцирующие участки. По данным РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, применение только этого метода (без профилактической химио- или иммунотерапии) позволило вдвое (с 39,6 до 19%) уменьшить число рецидивов в течение первого года наблюдения по сравнению со стандартной ТУР. Исходя из современных воззрений, лечение поверхностного рака мочевого пузыря должно заключаться не только в удалении новообразования, но и в обязательном проведении послеоперационной (адъювантной) терапии, направленной на профилактику рецидивов и предупреждение прогрессии. В редких случаях, а именно при небольших первичных одиночных опухолях ТаG1 можно воздержаться от адъювантного лечения и ограничиться наблюдением. Среди методов адъювантной терапии первостепенное значение имеет внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, впервые введенная в клиническую практику Morales и соавторами в 1976 г. С тех пор во многих клинических исследованиях была продемонстрирована высокая противоопухолевая активность вакцины БЦЖ в отношении поверхностного переходно-клеточного рака мочевого пузыря и лучшие результаты при адъювантном применении БЦЖ-терапии после ТУР по сравнению с оперативным лечением одним или в комбинации с адъювантным применением химиопрепаратов. Проведение после ТУР адъювантной внутрипузырной БЦЖ-терапии позволяет в 3-4 раза уменьшить частоту рецидивов по сравнению с только оперативным лечением. По данным нашего центра, применение профилактической внутрипузырной иммунотерапии (БЦЖ-иммуран) позволило снизить частоту рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря до 16,5% по сравнению с 73,8% у больных, не получавших профилактического лечения после ТУР. Следует отметить, что высокая эффективность профилактической иммунотерапии наблюдается как при одиночных, так и при множественных опухолях, как при Та, так и при T1, как при G2, так и при GЗ. Причем профилактическая иммунотерапия не только снижает частоту рецидивов, но и отодвигает сроки их появления. Долгое время не было ясности в отношении влияния внутрипузырной БЦЖ-терапии на прогрессию опухоли. Последние данные Sylvester и соавт. (2002), обобщающие результаты лечения 4863 больных со стадиями Та, T1 или Tis со средним временем наблюдения 2,5 года (максимум - 15 лет) показали достоверное уменьшение частоты прогрессии (на 27%) в группе больных, получавших адъювантную БЦЖ-терапию. ] Отсутствует единая точка зрения на вопросы дозировки и схемы применения БЦЖ-терапии. Наиболее часто рекомендуется разовая доза 100-120 мг БЦЖ. Однако для снижения частоты побочных проявлений и осложнений иммунотерапии применяют и меньшие разовые дозы БЦЖ: 81, 27, 5 мг. Как правило, снижение доз незначительно сказывается на эффективности лечения, а его токсичность уменьшается. Курс лечения состоит из 6 еженедельных внутрипузырных введений. Многие авторы рекомендуют дополнять его поддерживающей БЦЖ-терапией с меньшей частотой инстилляций, например 1 раз в 3 месяца на протяжении 2 лет. Если проведение адъювантной внутрипузырной БЦЖ-терапии по каким-либо причинам невозможно, следует провести внутрипузырную химиотерапию. Наиболее эффективными препаратами являются митомицин С, адрибластин, эпирубицин, тиофосфамид. Эффективность внутрипузырной химиотерапии меньше, чем БЦЖ-терапии: частота рецидивов уменьшается на 15-20%, лечение не оказывает влияния на прогрессию и отдаленные результаты. Кроме БЦЖ-терапии и химиотерапии с целью профилактики рецидивов поверхностного переходно-клеточного рака мочевого пузыря применяют препараты альфа-интерферона. Отмечена зависимость эффективности лечения от дозы препарата и времени воздействия на слизистую мочевого пузыря. Однако результаты применения интерферона противоречивы. Опубликованы сообщения об эффективности интерлейкина-2, бропиримина, но она нуждается в дальнейшем изучении. Лучевая терапия при поверхностном раке мочевого пузыря применяется редко. При тотальном поражении мочевого пузыря, когда невозможна ТУР, при прогрессии опухоли, при упорно рецидивирующих поверхностных новообразованиях, особенно при опухолях T1G3 показана цистэктомия. Отдельно стоит вопрос о лечении такой высокозлокачественной опухоли, как рак in situ. Ввиду того что опухоль не видна при цистоскопии, оперативные методы лечения не применяют. Попытки удаления очагов этой формы под флуоресцентным контролем редки, их эффективность еще не ясна. Оптимальным методом лечения рака in situ считается внутрипузырная БЦЖ-терапия. Если после проведения 6-недельного индукционного курса лечения достигается полная регрессия опухоли, то проводится поддерживающая иммунотерапия. Если первый индукционный курс не привел к полной регрессии, назначают второй, такой же. Если после двух курсов БЦЖ-терапии не достигнут полный эффект, выполняют цистэктомию. При невозможности проведения БЦЖ-терапии назначают внутрипузырную химиотерапию митомицином С. Наряду с известными оперативными и лекарственными методами изучаются новые подходы к лечению поверхностного рака мочевого пузыря. Так, опубликованы результаты фотодинамической терапии с применением 5-аминолевулиновой кислоты. Проводилось лечение 24 больных с часто рецидивирующими, рефрактерными к БЦЖ-терапии опухолями. Средний срок наблюдения - 36 месяцев. Полная ремиссия через 3 месяца после начала лечения наблюдалась у 19 из 24 пациентов (79%). Лечение было эффективным как при раке in situ, так и при папиллярных опухолях. Инвазивный рак мочевого пузыря. В лечении инвазивного рака мочевого пузыря ведущее значение имеет хирургический метод. До настоящего времени в России наиболее распространенным типом оперативного вмешательства при инвазивном раке является трансвезикальная резекция мочевого пузыря. Она осуществляется в различных вариантах и объемах в зависимости от локализации опухоли. Однако с точки зрения онкологии имеются четкие показания к этой операции: первичное поражение мочевого пузыря; одиночная опухоль, локализующаяся на подвижных стенках мочевого пузыря, на расстоянии от шейки не менее чем 3 см; размеры опухоли не должны превышать 5-6 см в диаметре; в окружающей макроскопически не измененной слизистой и простатическом отделе уретры не должно быть рака in situ или тяжелых диспластических изменений, доказанных гистологическим исследованием. Техника резекции мочевого пузыря хорошо известны, но при инвазивном раке мочевого пузыря регионарные метастазы наблюдаются у 20-60% больных в зависимости от стадии заболевания. Поэтому операция должна дополняться удалением регионарных лимфатических узлов, так как их состояние во многом определяет прогноз заболевания и решение вопроса о необходимости проведения дополнительного лечения. Рецидивы рака мочевого пузыря после его резекции наблюдаются у 40-65% больных. Их развитие в зоне ранее проведенной операции не обязательно, они могут возникнуть как новые опухоли. Нередко рецидивные опухоли бывают поверхностными, их можно лечить с помощью ТУР и адъювантной терапии. Частота рецидивов зависит от стадии болезни, степени дифференцировки опухолевых клеток, локализации новообразования и характера выполненной операции. Проведение предоперационной лучевой терапии уменьшает частоту рецидивирования почти в 2 раза. У части больных, подвергнутых резекции мочевого пузыря, развиваются отдаленные метастазы. Отдаленные результаты резекции мочевого пузыря, если она выполнена с соблюдением вышеперечисленных показаний, не отличаются от результатов цистэктомии. Вопрос о ТУР мочевого пузыря при инвазивном раке до сих пор не решен окончательно. Главной из причин является невозможность гарантированно удалить всю опухоль. При инфильтративном росте всегда существует вероятность оставить жизнеспособные опухолевые клетки в макроскопически не измененных участках стенки мочевого пузыря. Кроме того, отрицательным моментом является то, что при этой операции не удаляются регионарные лимфатические узлы. В целом, большинство авторов считают, что применение ТУР возможно лишь при стадии заболевания Т2G1-2. При высокозлокачественных опухолях Т2G3 должна быть произведена цистэктомия. Цистэктомия является основным методом лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Эта операция долгое время не находила широкого применения в России. Главным аргументом противников цистэктомии было низкое качество жизни больных. Это мнение возникло тогда, когда основными методами деривации мочи были уретерокутанеостома и уретеросигмоанастомоз. Эти операции приводят к развитию пиелонефрита, хронической почечной недостаточности, гиперхлоремического ацидоза. В результате большая часть больных умирала не от рака мочевого пузыря, а от этих осложнений. Совершенствование хирургической техники, методов анестезии и послеоперационного ведения больных, развитие способов деривации мочи, при которых больные могут осуществлять самостоятельное мочеиспускание или по своему желанию эвакуировать мочу, привели к тому, что цистэктомия стала широко применяться и в России. Стремление к улучшению качества жизни больных обусловили разработку эффективных способов деривации мочи, которые позволяют пациенту вести полноценную жизнь. В первую очередь следует отметить методики создания нового "мочевого пузыря". Для конструирования последнего используются все отделы желудочно-кишечного тракта: тонкая кишка, толстая кишка, желудок. Создается резервуар низкого давления, в который имплантируют мочеточники и анастомозируют его с уретрой. В результате пациенты получают возможность осуществлять мочеиспускание естественным путем. В РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН подобные операции выполняют более 10 лет. Наш опыт показал, что больные с ортотопическим мочевым пузырем хорошо удерживают мочу, имеют удовлетворительное состояние верхних мочевых путей, а многие из них продолжают работать в полном объеме, то есть обеспечивается хорошее качество жизни. Если имеются противопоказания к созданию ортотопического мочевого пузыря, могут применяться другие способы отведения мочи. Одним из них является формирование резервуаров низкого давления, накапливающих и удерживающих мочу. Эти резервуары открываются на кожу брюшной стенки так называемой сухой уростомой. Выведение мочи осуществляется путем катетеризации резервуара непосредственно пациентом. Наконец, может быть выполнена операция Брикера, разработанная более полувека назад, но до сих пор являющаяся стандартом, на результаты которого ориентируются все урологи. Единственным недостатком этой операции является необходимость использования мочеприемников. Однако в настоящее время существуют удобные мочеприемники, позволяющие создавать герметичную систему удержания мочи. Больные с "сухой стомой" и после операции Брикера также имеют удовлетворительное качество жизни. Рецидивы заболевания наблюдаются у 40-60% больных. При этом частота локорегиональных рецидивов достигает 20-30%, а у 20-30% больных появляются отдаленные метастазы. Результаты цистэктомии зависят от многих факторов: стадии заболевания, степени дифференцировки опухолевых клеток, длительности заболевания, наличия гидронефроза, общего состояния пациента и других. Пятилетняя выживаемость больных после цистэктомии при поверхностном раке мочевого пузыря составляет 70-100%, при инвазивных опухолях, ограниченных стенкой мочевого пузыря, - 50-70%, при опухолевой инфильтрации паравезикальной клетчатки, предстательной железы - 20-30%, при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов - менее 20%. Лучевая терапия не улучшает результатов цистэктомии. Отношение к лучевой терапии как к радикальному методу лечения до сих пор остается неоднозначным. В Северной Америке она практически не применяется, и методом выбора считается радикальная цистэктомия. В Великобритании, напротив, лучевая терапия является стандартным методом лечения рака мочевого пузыря. Показаниями к лучевой терапии являются опухоли в стадии Т2-ТЗ, размером не более 5-7 см без сопутствующей карциномы in situ. Суммарная очаговая доза должна быть не менее 60-65 Гр. По данным литературы полную регрессию опухоли удается достичь у 30-50% больных. Пятилетняя выживаемость составляет 25 - 40%. В случае местнораспространенного процесса (T3b-Т4, N+) лучевая терапия играет паллиативную роль в связи с тем, что отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. Системная химиотерапия при инвазивном раке мочевого пузыря применяется в нескольких вариантах: как неоадъювантная - перед цистэктомией, адъювантная - после оперативного лечения и как самостоятельный метод у больных с диссеминированной опухолью. Задачами неоадъювантного лечения являются уменьшение объема опухоли, воздействие на микрометастазы, не определяемые клинически; повышение абластичности операции. Часто неоадъювантная терапия сочетается с лучевой терапией, особенно когда ставится вопрос об органосохраняющем лечении. Показания для адъювантной терапии основываются на результатах операции и данных патологоанатомического исследования удаленного материала. К ним относят опухолевую инфильтрацию паравезикальной клетчатки, инвазию в лимфатические и кровеносные сосуды, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Результаты применения неоадъювантной и адъювантной химиотерапии противоречивы. Имеются публикации, показывающие, что комбинация химиотерапии с цистэктомией позволяет улучшить результаты последней на 10-1 5%. Наиболее эффективными схемами химиотерапии до недавнего времени считали комбинации MVAC (метотрексат, цисплатин, доксорубицин, винбластин) и CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин). Эффективность их достигала 60 - 70%. Недостатком этих комбинаций является высокая токсичность. В последнее время хорошие результаты получены при применении комбинации цисплатина с гемцитабином. Эта схема столь же эффективна, как MVAC, но отличается гораздо меньшей токсичностью. В настоящее время она считается "стандартной" при метастатическом раке мочевого пузыря. Высокую эффективность при переходно-клеточном раке показали препараты группы таксанов. Внедрение их в клиническую практику - следующий шаг в повышении эффективности химиотерапии метастатического переходно-клеточного рака мочевого пузыря. Прогноз при переходно-клеточном раке мочевого пузыря зависит от многих факторов. Наряду с клиническими признаками, оказывающими влияние на результаты лечения, изучаются генетические, иммунологические, биохимические маркеры (р53, bcl 2, pRB, sFas, Ki67 и другие). Однако на сегодняшний день наибольшее и самостоятельное клиническое значение имеют стадия заболевания, степень дифференцировки опухолевых клеток, степень экспрессии нормального и мутантного р53, уровень активности теломеразы. Плоскоклеточный рак мочевого пузыря часто встречается на Северо-Африканском побережье, что связывают с распространенным там шистосомозом. В России этот вид опухоли встречается редко. Например, за 30 лет в РОНЦ РАМН лечили всего 16 больных. Плоскоклеточный рак отличается агрессивным течением. Ведущим методом лечения является хирургический (цистэктомия). Кроме того, в зависимости от распространенности применяют лучевую терапию и химиотерапию. Прогноз неблагоприятный. Аденокарцинома мочевого пузыря наблюдается еще реже. Лечение - оперативное или комбинированное. Константин ФИГУРИН, доктор медицинских наук. Хирургическое отделение онкоурологии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН. |