Туберкулез при ВИЧ-инфекции
|
Заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), стало в настоящее время одной из главных угроз здоровью населения Земли. Впервые обнаруженное в странах южнее Сахары в середине XX века, оно в большей или меньшей мере поразило все страны современного мира. В странах с высокой инфицированностью населения ВИЧ более 40% больных туберкулезом оказываются также и ВИЧ-инфицированными.
Эпидемиология По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2000 г. в мире было зарегистрировано более 8,7 млн новых случаев туберкулеза, в том числе в 7-12% это заболевание развилось у ВИЧ-инфицированных. За этот же год от туберкулеза умерло 2,3 млн человек, из них в 18% случаев - при сочетании туберкулеза с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Лица, инфицированные одновременно ВИЧ и туберкулезом, подвержены особенно высокому риску: у них ежегодная вероятность развития туберкулеза равна 5-10%, в то время как среди населения в целом подобная вероятность не превышает 10% на протяжении всей жизни. По прогнозам ВОЗ, заболеваемость туберкулезом может утроиться, если 10% взрослого населения страны будет инфицировано ВИЧ. Эпидемиологические прогнозы в связи с нарастанием эпидемии СПИДа весьма неблагоприятны. Увеличение заболеваемости туберкулезом следует ожидать в тех регионах мира, где иммунитет населения серьезно подорван распространением ВИЧ-инфекции. Разрастание эпидемии ВИЧ-инфекции сказывается и на ситуации с полирезистентным туберкулезом, что также связано с нарушениями противотуберкулезного иммунитета. Примечательно, что высокая частота множественной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза (резистентность по крайней мере к самым эффективным противотуберкулезным препаратам изониазиду и рифампицину) прямо коррелирует с распространенностью ВИЧ-инфекции и СПИДа. Эпидемия ВИЧ-инфекции существенно ухудшила и без того тяжелую ситуацию с туберкулезом не только в развивающихся странах Африки и Латинской Америки, но и в большинстве развитых стран Европы и Северной Америки. Неуклонное снижение показателей заболеваемости туберкулезом, происходившее на протяжении последних десятилетий в США и Западной Европе, сменилось постепенным ее подъемом, совпавшим именно с наступлением эпидемии ВИЧ-инфекции. В настоящее время обе эти инфекции - туберкулез и СПИД - рассматриваются как закономерные спутники. Закономерность подобного сочетания объясняется прежде всего преимущественным распространением обоих этих заболеваний среди одних и тех же групп населения - заключенных и наркоманов. Повышенной опасности заражения той и другой инфекцией подвержены также медицинские работники и обитатели приютов. Распространение ВИЧ-инфекции внесло радикальные изменения в эпидемиологию туберкулеза. Именно эта инфекция стала одним из факторов нарастания эпидемии туберкулеза в мире. Показатели заболеваемости и смертности от туберкулеза особенно возросли в развивающихся странах, где отмечено частое сочетание туберкулеза и ВИЧ-инфекции. В странах, расположенных южнее Сахары, выраженные формы туберкулеза развиваются у 1/3-2/3 лиц, инфицированных ВИЧ. В свою очередь, ВИЧ-инфекцию в этих странах регистрируют у 40-70% всех больных туберкулезом. Подобная ситуация была названа эпидемией в эпидемии. Создавшаяся ситуация требует переосмысления всей стратегии борьбы с туберкулезом, включая его профилактику и необходимость вакцинации, а также взаимоотношения между первичным заражением и реактивацией приобретенной ранее инфекции. Известно, что СПИД и туберкулез могут сочетаться в двух вариантах: 1. Туберкулез у больных СПИДом и ВИЧ-инфицированных; 2. СПИД и ВИЧ-инфицированность у больных туберкулезом на любом этапе развития болезни: у излечившихся, при обострении процесса и в активной фазе туберкулеза. У ВИЧ-инфицированных туберкулез развивается реже, чем у больных туберкулезом - ВИЧ-инфицирование. В России ВИЧ-инфекцию начали регистрировать с 1987 г. Тогда же начали создавать систему эпиднадзора за ВИЧ-инфекцией. В 1995 г. был принят Федеральный закон "О предупреждении распространения в Российской Федерации заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции)". В настоящее время система эпиднадзора за ВИЧ-инфекцией в России осуществляется с помощью персонального мониторинга за ВИЧ-инфицированными, который позволяет отслеживать основные пути передачи вируса и анализировать состав контингента больных. Кроме того, проводится мониторинг по утвержденным Госкомстатом РФ учетным и отчетным формам скрининга и референс-обследования групп высокого риска заболевания ВИЧ-инфекцией. Основным путем передачи ВИЧ-инфекции в России является парентеральный при введении наркотиков - в 96,8% случаев. Среди остальных групп высокого риска заболевания (больные инфекциями, передающимися половым путем, лица с гомосексуальной ориентацией) процент выявленных случаев ВИЧ-инфекции значительно ниже. Глубокий дефект клеточного иммунитета у больных СПИДом при инфицировании туберкулезом может обусловить тяжелое течение болезни. Поэтому при наличии у больных неуклонно прогрессирующих и распространенных форм туберкулеза, не поддающихся лечению, следует проявить настороженность в отношении СПИДа. В создавшейся ситуации насущной стала необходимость координации и выработки единой стратегии в работе служб борьбы с туберкулезом и СПИДом. Патогенез Одним из факторов, объясняющих закономерность преимущественного сочетания туберкулеза и ВИЧ-инфекции, являются особенности механизма патогенеза обоих заболеваний. Как доказано, ВИЧ поражает и приводит к гибели преимущественно Т-лимфоциты, и особенно популяцию Т-хелперов (СD4-лимфоциты), которые также играют ключевую роль в противотуберкулезном иммунитете. Снижение их количества в организме человека серьезно нарушает клеточный иммунитет. Снижается выработка СD4-лимфоцитами опсонизирующих антител, интерлейкина-2, интерферона-L, что неблагоприятно сказывается на реакциях других эффективных клеток. При этом ВИЧ влияет также на альвеолярные макрофаги, моноциты и полинуклеары, снижая их способность мигрировать в легкие. ВИЧ-инфекция существенно влияет на состояние иммунореактивности при туберкулезе, вызывая абсолютное и относительное снижение количества СD4-лимфоцитов, изменяя взаимоотношение в системе клеточного иммунитета, нарушая дифференцировку макрофагов и формирование специфической грануляционной ткани. В то время как на ранних стадиях ВИЧ-инфекции морфология туберкулезного воспаления существенно не изменяется, на поздней стадии СПИДа специфические гранулемы просто не формируются. Более частое развитие туберкулеза у ВИЧ-инфицированных может происходить как из-за снижения сопротивляемости к первичному или повторному заражению микобактериями туберкулеза (экзогенное заражение), так и в результате реактивации старых остаточных посттуберкулезных изменений и ослабления противотуберкулезного иммунитета (эндогенная реактивация). Спор между сторонниками экзогенного или эндогенного генеза туберкулеза продолжается. Большинство случаев туберкулеза в развитых странах у ВИЧ-инфицированных больных представляет собой впервые развившееся заболевание, о чем свидетельствует генетическая идентичность штаммов микобактерий туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных, развившегося в более чем 50% случаев в условиях тесного семейного и внутрибольничного контакта. В то же время высокая инфицированность туберкулезом населения стран, наиболее пораженных СПИДом, позволяла предполагать, что большинство случаев этого заболевания, развивающегося у ВИЧ-инфицированных, связано с реактивацией ранее существовавшей у них латентной туберкулезной инфекции. Это подтверждается частым обнаружением при вскрытиях трупов ВИЧ-инфицированных пациентов старых фиброзных или обызвествленных туберкулезных изменений в легких и во внутригрудных лимфатических узлах, содержащих жизнеспособные микобактерии туберкулеза, послужившие источником реактивации туберкулеза. Взаимоотношения между туберкулезом и ВИЧ на клеточном уровне представляются весьма сложными и недостаточно изученными. Речь идет не только о падении числа СD4-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции, существенно повышающем восприимчивость к заражению туберкулезом и к реактивации дремлющей туберкулезной инфекции. Тяжесть клинических проявлений туберкулезного процесса бывает тем большей, чем меньшее количество СD4-лимфоцитов циркулирует в периферической крови. Например, частота микобактериемии возрастает с 4% у больных с числом СD4-лимфоцитов свыше 200 в 1 мм3 до 49% при числе этих клеток около 100 или менее в 1 мм3. Мононуклеарные клетки периферической крови больных с двойной инфекцией продуцируют более высокие количества фактора некроза опухоли-L (ФНО-L) под воздействием туберкулина, чем у больных только туберкулезом или только ВИЧ-инфекцией. Микобактерии туберкулеза и их растворимые продукты активируют репликацию ВИЧ, а моноциты больных туберкулезом обладают повышенной чувствительностью к продуктам ВИЧ in vitro. Кроме того, больные туберкулезом, инфицированные также и ВИЧ, отличаются более высоким содержанием в сыворотке крови (2-микроглобулина, косвенного маркера активности ВИЧ-инфекции. Патоморфология Гистоморфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ-инфекции также обнаруживают явную корреляцию с количеством СD4-лимфоцитов в крови. По мере падения их уровня прослеживаются следующие изменения в зоне туберкулезного воспаления: реже встречаются, а затем исчезают типичные туберкулезные гранулемы, в них отсутствуют характерные клетки Пирогова - Лангханса. При этом значительно уменьшается количество эпителиоидных клеток, число макрофагов может увеличиваться, но неполноценность их функции выражается в неспособности формировать гранулемы. По секционным данным изолированные поражения легких имеют место в весьма редких случаях. Тканевая реакция проявлялась преимущественно творожистым некрозом с большим числом микобактерий туберкулеза с очень слабо выраженными экссудативно-пролиферативными процессами. Для терминального периода СПИДа при туберкулезе характерно отсутствие типичного некроза, пораженные ткани быстро подвергаются массивному разжижению и буквально переполнены микобактериями туберкулеза. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции активный туберкулезный процесс почти в 90% случаев является основной причиной смерти. При этом, как правило, наблюдается гематогенная генерализация туберкулеза с легочными и внелегочными метастазами. Поэтому обнаружение комбинированных легочных и внелегочных локализаций туберкулеза некоторые авторы склонны рассматривать как один из признаков СПИДа. Нередки случаи сочетанного развития туберкулеза и других СПИД-индикаторных заболеваний (пневмоцистная пневмония, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция, саркома Капоши). Клиника Заражение ВИЧ может не сопровождаться какими-либо жалобами или клиническими симптомами на протяжении многих лет. Тем не менее со временем возникает тяжелое общее заболевание - СПИД. Для разграничения ВИЧ-инфицирования от СПИДа в клинической практике приняты определенные параметры. Среди них выделяют обязательные клинические признаки (похудание, лихорадка, диарея) и дополнительные признаки (генерализованная лимфоаденопатия, повторные или хронические дерматозы, вирусные и грибковые инфекции). При наличии у пациента двух основных и хотя бы одного дополнительного признака говорят уже не о ВИЧ-инфекции, а о развитии СПИДа. Основными клиническими проявлениями туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции являются астения, постоянная или интермиттирующая лихорадка, длительный кашель, значительное снижение массы тела, диарея, увеличение лимфатических узлов, преимущественно шейных и подмышечных, реже паховых, имеющих плотную консистенцию, бугристых, плохо смещающихся при пальпации. Выраженность клинических проявлений туберкулеза у ВИЧ- инфицированных и больных СПИДом в значительной степени зависит от угнетения клеточного иммунитета. В настоящее время активно дискутируется вопрос о том, какой маркер - число СD4-лимфоцитов в 1 мм3 крови или концентрация вируса - является более адекватным показателем клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции. Пока в равной мере используются оба этих показателя. Число CD4-лимфоцитов варьирует в широких пределах. У здоровых людей число СD4-лимфоцитов может достигать 2 тыс. в 1 мм3 крови, у ВИЧ-инфицированных оно значительно снижается, но может быть выше 500 в 1 мм3, если состояние больного остается относительно удовлетворительным и не нарушается способность иммунной системы к борьбе с инфекцией. Число СD4-лимфоцитов менее 200 в 1 мм3 является одним из клинических маркеров СПИДа. Количество CD4-лимфоцитов - объективный прогностический критерий не только течения ВИЧ-инфекции, но и туберкулеза. Изучение "вирусной нагрузки" в 1 мл плазмы методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) также является важным методом диагностики ВИЧ-инфекции и СПИДа как необходимое дополнение к исследованию количества СD4-лимфоцитов. При вирусной нагрузке от 500 до 5 тыс. РНК-копий/мл, количество СD4-лимфоцитов, как правило, бывает в норме, при этом у пациента жалоб нет, но отмечается персистирующая лимфаденопатия. При вирусной нагрузке 10-30 тыс. РНК-копий/мл количество СD4-лимфоцитов может быть еще в норме и составлять от 300 до 900 клеток в 1 мм3; прогрессирование заболевания в течение года не происходит, иммунологические показатели не снижаются. При увеличении вирусной нагрузки от 30 тыс. до 100 тыс. РНК-копий/мл отмечается снижение количества СD4-лимфоцитов, появляются жалобы общего характера, отмечается прогрессирование заболевания в течение года. При вирусной нагрузке более 100 тыс. РНК-копий/мл резко снижается количество СD4-лимфоцитов - менее 200 клеток в 1 мм3 и выявляется клиническая картина СПИДа (пневмоцистная пневмония и др.), Таким образом, "вирусная нагрузка" от 500 до 5 тыс. и даже 10-30 тыс. РНК-копий/мл соответствует ВИЧ-ассоциированному комплексу, но при "вирусной нагрузке" более 100 тыс. РНК-копий/мл клинические симптомы СПИДа появляются при количестве СD4-лимфоцитов менее 200 в 1 мм3. По критериям ВОЗ, СПИД в своей эволюции проходит следующие стадии развития: 1. Начальная стадия ВИЧ-инфекции - в виде бессимптомного вирусоносительства. 2. Вторая стадия СПИД-ассоциированного комплекса - в основном это ВИЧ-инфекция, которая проявляется двумя признаками - лимфаденопатией и изменениями лабораторных показателей. 3. Стадия развернутого СПИДа с тремя главными чертами - нарушением Т-клеточного иммунитета, сопутствующими заболеваниями, включая туберкулез, и саркомой Капоши (злокачественная лимфома). Клинические проявления и течение туберкулеза имеют свои особенности в зависимости от стадии течения ВИЧ-инфекции. Начальная стадия (ВИЧ-инфицированность) - это бессимптомное вирусоносительство (более половины случаев), когда при обследовании выявляют ВИЧ(+)-реакцию, но люди клинически еще здоровы, ведут активный образ жизни и не предъявляют каких-либо жалоб (в 92%) случаев. Этот период может продолжаться более 5 лет, поскольку клеточный иммунитет у ВИЧ-инфицированных умеренно нарушен (количество СD4-лимфоцитов более 200 в 1 мм3, в среднем от 700 до 200 в 1 мм3). На начальной стадии ВИЧ-инфицирования, когда количество этих клеток еще остается достаточно высоким, проявления туберкулеза могут быть самыми типичными и ничем не отличаться от клинической и рентгенологической картины у ВИЧ-отрицательных больных. На этом этапе развития ВИЧ-инфекции у больных доминируют обычные проявления преимущественно легочного туберкулеза. Развиваются верхнедолевые инфильтративные и реже очаговые процессы, в половине случаев с распадом. Поэтому специфическая терапия оказывается эффективной, и туберкулез излечивается. Вторая стадия - собственно СПИД - это финальная терминальная стадия ВИЧ-инфекции, которая в 80-85% случаев проявляется пневмоцистной пневмонией, реже - саркомой Капоши (8-32%). По мере снижения количества CD4-лимфоцитов в крови (до 200 в 1 мм3) наряду с легочными поражениями (или вместо них) все чаще начинают обнаруживаться внелегочные локализации туберкулеза. Особенностями клинической симптоматики туберкулеза в этих случаях являются повышенная частота внелегочных и диссеминированных поражений; отрицательные кожные реакции на туберкулин как проявление анергии, атипичные изменения на рентгенограммах легких и относительная редкость образования каверн. При СПИДе выявляется глубокое поражение иммунной системы при содержании СD4-лимфоцитов меньше 200-100 в 1 мм3, что свидетельствует о снижении Т-клеточного иммунитета, вплоть до его исчезновения. Развиваются наиболее тяжелые, остро прогрессирующие и распространенные процессы, такие как милиарный туберкулез и менингит, для которых характерно резкое снижение количества CD4-лимфоцитов до 100 в 1 мм3. Туберкулезные изменения в легких у больных СПИДом отличаются более частым развитием прикорневой аденопатии, милиарных высыпаний, наличием преимущественно интерстициальных изменений и образованием плеврального выпота. В то же время у них достоверно реже поражаются верхние отделы легких, не столь часто формируются характерные для туберкулеза каверны и ателектазы. Нередко у больных СПИДом вместо милиарных высыпаний на рентгенограммах легких обнаруживаются диффузные сливающиеся инфильтративные изменения, протекающие по типу казеозной пневмонии. Весьма характерным считается значительно более частое развитие туберкулезной микобактериемии, которая у больных СПИДом осложняется септическим шоком с нарушением функции многих органов. Нарушение питания, весьма характерное для больных СПИДом, еще более изменяет клинико-рентгенологические проявления туберкулеза, а также способствует развитию кандидоза, дерматитов и нейрофизиологических отклонений у больных с сочетанной инфекцией. Больные с сочетанной патологией чаще остальных дают побочные реакции на лекарственные препараты, у них отмечаются другие проявления СПИДа и высокая смертность. Особенность клиники СПИДа у больных туберкулезом легких заключается в необычно злокачественном, клинически тяжелом течении болезни, с молниеносным прогрессированием процесса в легких, тенденцией к генерализации в другие органы и летальным исходом (через 4-6, реже 9-12 месяцев). При этом противотуберкулезное лечение, как правило, неэффективно. Объясняется это, по-видимому, наличием биологической взаимосвязи или ассоциации между туберкулезом и СПИДом. Примерно в половине всех случаев туберкулез опережает другие проявления СПИДа, в среднем на 2 года. По данным ряда исследований, клинические проявления различных оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных больных возникают при разной степени подавления иммунитета. Туберкулез относится к наиболее вирулентным инфекциям, возникающим ранее других, в том числе и раньше микобактериозов, вызываемых комплексом M.Avium - intracellulare. Диагностика Диагностика туберкулеза на фоне ВИЧ-инфекции имеет определенные особенности в зависимости от стадии течения СПИДа и количества СD4-лимфоцитов в крови больного. В начальной стадии ВИЧ-инфекции развитие и течение туберкулеза легких практически ничем не отличается от специфического поражения у ВИЧ-отрицательных пациентов. При этом у взрослых развиваются типичные формы туберкулеза легких, с преобладанием инфильтративных процессов с распадом легочной ткани и бактериовыделением. Диагностика осуществляется на основании стандартных методов обязательного клинического обследования, состоящего из изучения жалоб и анамнеза пациента, объективного обследования, анализов крови и мочи, рентгенографии органов грудной клетки и 3-кратного микроскопического исследования и посева мокроты на питательные среды, оценки внутрикожной реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л. Трудности диагностики туберкулеза возникают в основном во второй стадии и стадии развернутого течения СПИДа. Преобладание в этот период диссеминированных и внелегочных форм туберкулеза вместе с резким уменьшением числа случаев с распадом легочной ткани существенно уменьшало число больных, у которых в мокроте при микроскопии и посеве выявляются микобактерии туберкулеза. Однако учитывая факт, что в этот период течения СПИДа практически у всех больных определяется микобактериемия, выявление возбудителя при микроскопии и посеве крови на питательные среды является важнейшим диагностическим критерием. С учетом высокой частоты внелегочных поражений у больных туберкулезом и СПИДом, немаловажная роль в диагностике отводится биопсиям лимфатических узлов, селезенки, печени, костного мозга и других органов. В биоптатах более чем 70% пациентов удается обнаружить кислотоустойчивые микобактерии. При патологоанатомическом исследовании биоптатов нередко определяют признаки понижения реактивности при крайне слабом образовании гранулем с преобладанием некрозов, причем более чем в половине случаев характерные для туберкулеза гранулемы отсутствуют. Исследование туберкулиновой чувствительности по пробе Манту с 2 ТЕ ППД-Л не имеет в виду диагностическую значимость иммуносуппрессии и анергии у данного контингента больных туберкулезом и СПИДом. Частая внелегочная локализация у больных туберкулезом и СПИДом предполагает широкое использование в диагностике неясных случаев компьютерной томографии. В качестве дополнительного исследования рекомендуется использование метода иммуноферментного анализа (ИФА) для выявления противотуберкулезных антител и антигенов. Лечение Исследования по химиотерапии легочного туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных подтвердили высокую ее эффективность. В частности, исчезновение микобактерий туберкулеза из мокроты больных с ВИЧ-инфекцией происходило в те же сроки и столь же часто, как у ВИЧ-отрицательных пациентов. Однако при этом остаются неисследованными частота закрытия полостей распада в легких, частота и сроки развития более поздних рецидивов туберкулезного процесса. Более высокие показатели летальных исходов у больных СПИДом отнюдь не всегда связаны с безуспешностью противотуберкулезной химиотерапии. В значительном числе случаев они объясняются развитием другой оппортунистической инфекции. Последние инструкции ВОЗ предусматривают проведение ВИЧ-инфицированным больным туберкулезом 6-9-месячных курсов интенсивной терапии, оказавшихся столь же эффективными, как и назначение противотуберкулезных препаратов на протяжении 12 месяцев. Фармококинетика изониазида, рифампицина и пиразинамида у ВИЧ-инфицированных больных ничем не отличается от ВИЧ-отрицательных больных туберкулезом. Однако частота побочных реакций, преимущественно гепато- и гемотоксических, при сочетанной патологии наступает значительно чаще. Наиболее тяжелые побочные реакции у данной категории больных, вплоть до синдрома Стивенса - Джонсона с летальным исходом, отмечены при применении режимов, содержащих тиацетозон. Обычно при лечении больных туберкулезом и СПИДом необходимо одновременное назначение противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов. В последние годы все шире пропагандируется методика так называемой интенсивной атиретровирусной терапии (HAART), направленной на подавление активности ретровирусов, возбудителей СПИДа. Более высокая эффективность комплексной антиретровирусной и противотуберкулезной терапии объясняется восстановлением и нормализацией иммунных реакций организма. Это сопровождается повышением количества СD4-лимфоцитов в крови и реверсией кожных туберкулиновых реакций. Нередко восстановление иммунитета клинически проявляется парадоксальными реакциями в виде обострений туберкулезного процесса на фоне комплексного лечения. Они отражают устранение анергии и нормализацию воспалительной реакции на туберкулезную инфекцию. В настоящее время назначение антиретровирусных препаратов становится необходимым элементом лечения туберкулеза с далеко зашедшими формами инфекции. Количество антиретровирусных средств с каждым годом возрастает, их эффективность повышается. Пока еще ограниченные исследования по химиотерапии бациллярных форм туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных показали, что она оказывается столь же эффективной и у ВИЧ-отрицательных пациентов. Однако исключение рифампицина из режима химиотерапии заметно снижает ее эффективность у ВИЧ-положительных больных. Лечение СПИДа проводится одновременно с химиотерапией туберкулеза легких, которая у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом в принципе ничем не отличается от режимов лечения ВИЧ-отрицательных больных и проводится по общим правилам. ВИЧ-инфицированные больные с впервые выявленным туберкулезом легких в интенсивную фазу химиотерапии в течение 2-3 месяцев получают четыре основных противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Фаза продолжения лечения составляет 4-6 месяцев изониазидом и рифампицином или изониазидом и этамбутолом. При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза проводится коррекция химиотерапии. При исходной резистентности к рифампицину и/или стрептомицину лечение проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 8 месяцев или изониазидом и этамбутолом в течение 10 месяцев. В этом случае общая продолжительность лечения составляет 10-12 месяцев. Следует отметить, что такие антиретровирусные препараты, как ингибиторы протеазы (криксиван, аирасепт, фортоваза), инактивируются ферментом, активность которого повышается рифампицином, поэтому при использовании рифампицина сывороточный уровень ингибиторов протеазы может быть значительно снижен. В свою очередь, ингибиторы протеазы неблагоприятно влияют на метаболизм рифампицина. В связи с этим в режиме химиотерапии целесообразнее использовать рифабутин (микобутин). Химиотерапия туберкулеза легких у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом проводится по индивидуальным режимам, согласно данным лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза, и должна осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин (амикацин), протионамид (этионамид), фторхинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК, рифабутин (микобутин). Интенсивная фаза лечения составляет 6 месяцев, в течение которых назначается комбинация как минимум из 5 химиопрепаратов - пиразинамида, этамбутола, фторихинолона, канамицина, (амикацина/капреомицина), протионамида. При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и/или другому препарату возможна замена на капреомицин, циклосерин или ПАСК. Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии и посеву мокроты, положительная клинико-рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания. Комбинация должна состоять как минимум из 3 резервных препаратов, таких как этамбутол, пиразинамид, протионамид (этионамид), ПАСК и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 месяцев. Однако традиционная терапия туберкулеза легких у больных в терминальной стадии СПИДа оказывается неэффективной, и прогноз остается неблагоприятным. Обычно эти больные умирают от различных инфекционных осложнений СПИДа (часто от пневмоцистной пневмонии). Туберкулез почти никогда не бывает главной причиной смерти. Вакцинация Особая проблема связана с возможностью и безопасностью проведения вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных лиц. Описаны отдельные случаи диссеминированных бецежитов у детей, сведения о ВИЧ-инфицированности которых были получены уже после введения вакцины БЦЖ. В нашей стране отказываются от вакцинации и ревакцинации ВИЧ-инфицированных детей и подростков или подверженных опасности подобного инфицирования. Между тем во многих странах Африки, где имеется неблагоприятная эпидемическая ситуация по обеим инфекциям, вакцинацию БЦЖ проводят многим тысячам детей. По материалам ряда исследований введение вакцины БЦЖ ВИЧ-положительным детям не повышает частоту осложнений по сравнению с ВИЧ-отрицательными. Это объясняется существованием некоторого временного промежутка, в течение которого возможна безопасная вакцинация БЦЖ. В этот период, прежде всего у новорожденных, у которых еще не развился иммунодефицит, существенно повышается опасность возникновения диссеминированного бецежита. По рекомендациям ВОЗ, вакцинация БЦЖ может проводиться новорожденным, если у них отсутствуют явные признаки иммунодефицита. Наличие клинических симптомов СПИДа служит противопоказанием для вакцинации и ревакцинации. Одним из объяснений возникновения этих осложнений может быть аттенуация штамма БЦЖ. Однако более вероятными представляются неоптимальный отбор для вакцинации и неверная трактовка осложнений, якобы связанных с вакциной БЦЖ. Последнее положение касается прежде всего стран Африки, где многие тысячи ВИЧ-инфицированных детей ежегодно вакцинируются БЦЖ. По современным рекомендациям ВОЗ, вакцинация БЦЖ должна проводиться новорожденным, если у них отсутствуют явные признаки иммунодефицита. Однако ВОЗ рекомендует не проводить вакцинацию БЦЖ детям и взрослым при СПИДе, и даже бессимптомным ВИЧ-носителям, проживающим в районах риска по туберкулезу. Химиопрофилактика Вопросы о показаниях, методах и эффективности химиопрофилактики туберкулеза у ВИЧ-инфицированных лиц остаются нерешенными. Прежде всего неясны критерии отбора. Обычно рекомендуется назначение специфической химиопрофилактики ВИЧ-инфицированным лицам при вираже туберкулиновых проб и папуле размером 5 мм и более. Однако выявление подобной реакции бывает затруднительным из-за анергии. Другим показаниям к назначению химиопрофилактики у ВИЧ-инфицированных лиц является снижение уровня CD4-лимфоцитов до 200 в 1 мм3 или 100 в 1 мм3 крови. ВОЗ считает наиболее приемлемым методом химиопрофилактики назначение изониазида по 0,3 г однократно в сутки в течение 12 месяцев. При аккуратном ее проведении заболеваемость туберкулезом среди ВИЧ-инфицированных снижается в 3 раза. Возможно также использование рифампицина (0,6 г в сутки), препарата с широким спектром антибактериального действия. Комбинированная химиопрофилактика как противотуберкулезными, так и антиретровирусными препаратами, представляется весьма перспективной. Широкая пропаганда профилактических мероприятий в борьбе с туберкулезом, а также санитарное просвещение в отношении увеличивающейся опасности ВИЧ и СПИДа позволит сократить инфицированность и заболеваемость обеими инфекциями. Владимир МИШИН, заведующий кафедрой туберкулеза, профессор. Московский государственный медико-стоматологический университет. Михаил КАРАЧУНСКИЙ, профессор. Центральный НИИ туберкулеза РАМН. |