Ретровирусы - тайные резиденты генома
|
Недавний триумф генетиков, а именно опубликование в журналах "Science" и "Nature" значительной части (около 90 проц.) последовательности генома человека, вызвал удивление. Количество генов человека оказалось меньше ожидаемого. У червяка их 19 тыс., у дрозофилы - 13,5 тыс., у растения арабидопсис - 25 тыс., а у нас - всего 30 тыс. И такая ничтожная разница отделяет Homo sapiens от червяка?! Неужели слова писателя о "твари дрожащей" не столь уж иносказательны? Но не всегда дело в количестве, говорит наш собеседник директор Института молекулярной генетики РАН академик РАН Евгений СВЕРДЛОВ.
Слово в защиту На самом деле сложность организма определяется не только количеством генов, но и тем, как они регулируются, сколько функций выполняют. Существует гипотеза (на мой взгляд, очень обоснованная), что по мере эволюции, возрастания сложности организма увеличивалось число "обязанностей", выполняемых одним и тем же геном. А для этого он должен был приобретать массу новых функций. Допустим, один и тот же ген может работать не только в мозгу, а одновременно еще и в почках, печени, легких. Так, есть ген, который у мыши работает только в поджелудочной железе, а у человека - еще и в головном мозгу. Такое увеличение нагрузки на один ген приводит к усложнению системы: 10 генов, выполняющих 10 функций, и 10 генов с 1000 обязанностями - вещи разные. Увеличение числа функций может происходить по-разному - путем изменения самого гена или с помощью изменения способов его регуляции. Общая эволюционная концепция придерживается того, что главным орудием поступательного развития было все-таки изменение способов регуляции генов, а не их самих. Если такую гипотезу не принять, многие вещи становятся необъяснимыми. Допустим, человек и шимпанзе по генам похожи на 98 проц., но имеют громадные различия, видимые невооруженным взглядом. Такое несоответствие между очень похожими геномами и очень разными внешними признаками говорит о том, что, по-видимому, очень небольшие различия в геномах могут вызывать очень сильные фенотипические различия. Вот тогда и рождается гипотеза о главной роли способов регуляции генов в эволюции. Незначительные изменения регуляции могут иметь очень серьезные последствия для фенотипа, как закон для общества или изменение дорожного знака на перекрестке. Сама концепция определяющей роли регуляции в эволюции четкая, вопрос лишь в том, что звучит она слишком общо. Да, постулаты имеют большое значение, но их необходимо конкретизировать. Как, какими путями может меняться эта регуляция? Мы предвидим много вариантов, один из них связан с ретровирусами. Каждый ген состоит из двух частей: сам ген и его управляющий механизм - та регуляторная система, которая определяет, где, в каких тканях организма, с какой скоростью ген работает, как ведут себя его продукты. Эта управляющая система устроена очень сложно, и она тем "заковыристее", чем сложнее организм. В нее входит множество разных элементов, с которыми взаимодействует огромное число белков, и именно благодаря этой управляющей системе организм правильно реагирует на изменение внешней среды. Скажем, повышается температура - тут же с поверхности клеток идет сигнал внутрь их. И это не просто сигнал: образуется целая цепочка белков, которая с поверхности клетки двигается в ее ядро, к управляющим элементам гена. При этом белки узнают свои управляющие элементы, с ними связываются и либо включают тот ген, который должен начать работать в ответ на повышение температуры, либо, наоборот, выключают его. Такие сигналы поступают как извне, так и изнутри, и все они действуют через различные белковые комплексы, взаимодействующие с регуляторными элементами. У человека десятки тысяч сложнейших регуляторных элементов, которые зачастую гораздо большего размера, чем сам ген, и работают намного сложнее. Это как телевизор: ген схож с экраном, а регуляторная система - вся остальная "начинка". Уже у дрожжей она сложна, у червяка существенно сложнее, а у млекопитающих сложность возрастает до невероятности. Пришельцы из прошлого Но что позволяет этой регуляторной системе усложняться в процессе эволюции? В нашей лаборатории мы рассматриваем один из многих вариантов. Как известно, человек постоянно находится в контакте с вирусами, они его заражают, а некоторые из них - ретровирусы - способны, как пришельцы извне, проникать и встраиваться в наш геном, становясь его вечными обитателями. Наиболее яркий пример - вирус СПИДа, потому-то с ним трудно бороться: встроившись в клетку, он навсегда ее заражает, и убрать его можно, лишь уничтожив саму клетку. За множество веков каких только не случалось инфекций. Это привело к тому, что в геноме человека осели и передаются по наследству десятки, а то и сотни тысяч остатков ретровирусов. Сейчас, когда появилась структура генома, оказалось, что целых 7 проц. нашего генома занимают эти пришельцы. Мы храним следы эпидемий - ретровирусные геномы, ставшие частями нашего. Известно, что ретровирусы, как и любая другая полуживая система, начинают функционировать только после проникновения в клетку человека или животного. До этого они представляют собой не организм, а некий молекулярный комплекс с нуклеиновыми кислотами, белками и т.д. И у ретровирусов есть свои гены, правда, их мало - от 3 до 9, а также регуляторные элементы - так называемые длинные концевые повторы: они управляют деятельностью вирусных генов, но в то же время обладают всеми свойствами регуляторных элементов того организма, куда вирус встраивается. Если ретровирус "утвердился" в регуляторной области какого-то гена человека, он может кардинально изменить его регуляцию, вызвав экспрессию и функционирование в другой ткани. Классический пример: внедрение одного из ретровирусов привело к тому, что ген, функционирующий у всех млекопитающих в панкреатической железе, у приматов и человека стал работать и в поджелудочной, и в слюнной железе. Стабильность - мать порядка. А изменчивость? Итак, теоретически все просто: ретровирусный регуляторный элемент внедряется в регуляторную область какого-то гена, изменяя его функции, и это уже эволюционно значимое событие. Но эволюция и организмы тем и отличаются, что они чрезвычайно стабильны и сопротивляются таким внедрениям: у них есть масса механизмов по инактивированию ретровирусов. Иначе бы на Земле не было ни одного схожего организма. Поэтому большая часть этих вирусов не работает, а просто присутствует. Тем не менее эта общая концепция имеет исключения, число которых уже выросло до десятков. К тому же никто никогда систематически не исследовал ни сами ретровирусы, ни их поведение в геноме. Мы этот недостаток пытаемся компенсировать. Находя в геноме остаток ретровируса, мы смотрим, какие рядом с ним есть гены и как это соседство сказывается на регуляции этих генов. По нашим оценкам, не менее 10 проц. ретровирусов каким-то образом функционирует, причем эта деятельность меняется. Допустим, возникает раковая опухоль, и ретровирусы в геноме тут же меняют свое поведение. Что это, причина или следствие? Мы не знаем, но сам факт сомнений не вызывает. Ретровирусы могут поставлять свои гены организму: известны случаи, когда потомство мышей, инфицированных ретровирусами, было устойчиво к аналогичной инфекции. Это не иммунитет на лично пережитую когда-то инфекцию, а наследственный признак, появляющийся и передающийся из поколения в поколение, когда вирус внедрен в геном. Данный феномен, скорее всего, возник в процессе эволюции. Ведь изначально ничего не закладывается, иначе надо говорить о существовании высшего существа, а сама структура генома устроена так нелепо, что мне, например, трудно поверить, что его сотворило нечто разумное. По одной моей гипотезе, опубликованной недавно в журнале "BioEssays", наши далекие предки-приматы 30 млн лет назад были очень чувствительны к ретровирусным инфекциям, подавляющее число которых именно тогда и внедрилось в геном. Во время эпидемий большая часть приматов вымирала, но остальные становились устойчивыми к этим вирусам. Однако это только гипотеза. Тем не менее замечу, 500-1000 лет назад, вероятно после эпидемии, возникла одна из генетических мутаций, приведшая к устойчивости к ВИЧ-инфекции. Благодаря ей сегодня примерно 1-2 проц. европейцев устойчивы (а не иммунны) к СПИДу. И вполне вероятно, что число таких невосприимчивых к ВИЧ будет возрастать - можно же себе представить, что остальные просто вымрут, а выживут лишь эти 1-2 проц. и их потомки. Бомба замедленного действия Но дело не только в эволюции. Ретровирусы, сидящие в нашем геноме, уже сами по себе - бомба замедленного действия. Ведь внезапно может возникнуть вспышка их активности, и на свет появится нечто, подобное СПИДу. Особенно опасны ксенотрансплантации (пересадка органов животных человеку), и неспроста их так опасаются многие ученые: у свиньи тоже есть свои ретровирусы, которые могут начать взаимодействовать с "коллегами" из генома человека и породить совершенно новые вирусы, способные вызвать эпидемии. С другой стороны, уже имеющиеся в нашем геноме ретровирусы могут стать поставщиками материала для новых, инфицирующих человека сегодня. Если говорить о ВИЧ, он состоит из нескольких генов, которые кодируют ферменты, в том числе протеиназу, необходимую вирусу для функционирования. И один из подходов борьбы со СПИДом - препараты, подавляющие протеиназу. Но оказывается, ретровирусы, сидящие в нашем геноме, способны поставлять свои протеиназы вирусу иммунодефицита, помогая ему таким образом избежать действия лекарств. И в этом ключе наша деятельность уже не строго фундаментальная, но имеет практическое значение: если мы поймем, как ретровирусы, эти резиденты генома, остатки былых инфекций, функционируют сегодня, то станет ясно, какая опасность в них заключена, как ее предотвращать и как их использовать для борьбы с нынешними ретровирусными инфекциями. Записал Вячеслав СВАЛЬНОВ, корр. "МГ" |