Завеска^® (Zavesca)

При болезни Гоше, вследствие наследственных нарушений метаболизма (дефицит фермента глюкоцереброзидазы), не происходит естественной деградации глюкозилцерамида, что приводит к накоплению его в лизосомах.

Болезнь Ниманна-Пика представляет собой сфингомиелиновый липидоз, который развивается в результате наследственной недостаточности сфингомиелиназы - фермента, гидролизующего сфингомиелин.

Оба заболевания относятся к лизосомальным болезням накопления: в результате недостаточной активности ферментов в клетках накапливаются непереработанные "отходы" метаболизма, и, как следствие, развиваются нарушения со стороны многих органов.

Миглустат является ингибитором глюкозилцерамидсинтазы, фермента ответственного за первый этап синтеза большинства гликолипидов. Результаты, проведенных in vitro и in vivo исследований доказали, что миглустат способен снижать синтез глюкозилцерамида. Эта ингибиторная активность миглустата объясняет целесообразность его назначения при болезни Гоше и при болезни Ниманна-Пика тип С в качестве субстратснижающей терапии.

— пероральная терапия болезни Гоше 1 типа легкого и среднетяжелого течения, в т.ч. при непереносимости или невозможности применения заместительной ферментной терапии;

— лечение прогрессирующих неврологических симптомов у взрослых и детей с болезнью Ниманна-Пика С типа.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом Завеска^® должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии болезней накопления.

При болезни Гоше рекомендуемая начальная доза препарата Завеска^® составляет 100 мг 3 раза/сут. У пациентов, у которых развилась диарея, может потребоваться снижение дозы до 100 мг 1-2 раза/сут.

При болезни Ниманна-Пика рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200 мг 3 раза/сут.

Детям от 4 до 11 лет доза рассчитывается из расчета площади поверхности тела.

У пациентов, у которых развилась диарея, может потребоваться снижение дозы.

При КК 50-70 мл/мин/1.73 м² доза препарата Завеска^® не должна превышать 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 200 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

При КК 30-50 мл/мин/1.73 м² препарат назначают в дозе 100 мг 1 раз/сут для пациентов с болезнью Гоше 1 типа и 100 мг 2 раза/сут для пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа (рассчитанной в соответствии с площадью поверхности тела для пациентов до 12 лет).

Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м²) препаратом Завеска^® не рекомендуется.

Перечисленные ниже побочные реакции выявлены у 206 пациентов с различными болезнями накопления, включая болезнь Гоше 1 типа (90 больных) и болезнь Ниманна-Пика С типа (40 больных) в ходе 9 клинических многоцентровых исследований, в которых сравнивали эффективность и безопасность препарата Завеска^®, назначаемого в дозах 50-200 мг 3 раза/сут, в среднем в течение 2.2 лет. В основном, побочные эффекты были легкой и среднетяжелой степени тяжести и встречались с одинаковой частотой, независимо от заболевания и дозы препарата. Наиболее часто встречались побочные эффекты со стороны ЖКТ, чаще всего, диарея, а также снижение массы тела.

Побочные эффекты, наблюдаемые с частотой >1%, представлены по органам и системам в классификации очень часто (≥1/10) и часто (≥1/100, <1/10).

Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение массы тела.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, метеоризм, боли в животе; часто - анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта и вздутия живота, запор, диспепсия.

Со стороны ЦНС: очень часто - тремор; часто - бессонница, снижение либидо, периферическая невропатия, головная боль, парестезии, головокружение, атаксия, гипестезия.

Прочие: часто - мышечные спазмы, астения, слабость, отклонения от нормы результатов исследования нервно-мышечной проводимости и соматосенсорных вызванных потенциалов головного мозга.

Снижение массы тела на фоне лечения препаратом Завеска^® наблюдается почти у 60% больных. Максимальное снижение массы тела наблюдалось через 12 месяцев терапии, когда потеря составляла 6-7% от исходной массы тела. В последующем наблюдалась тенденция к восстановлению массы тела до первоначального уровня.

— возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта);

— возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта);

— беременность;

— период лактации;

— повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью, в связи с недостаточным клиническим опытом. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м²) препаратом Завеска^® не рекомендуется.

Контролируемых исследований препарата Завеска^® у беременных не проводилось, поэтому его не рекомендуется назначать при беременности.

Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности, включая осложненные роды. Миглустат проникает через плацентарный барьер.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом. Отсутствуют данные о поступлении миглустата в грудное молоко человека. Препарат Завеска^® не должен назначаться в период лактации.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Завеска пациентам с печеночной недостаточностью, в связи с недостаточным клиническим опытом.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Завеска пациентам с почечной недостаточностью, в связи с недостаточным клиническим опытом. По мере нарастания почечной недостаточности клиренс миглустата пропорционально снижается. Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин/1.73 м²) препаратом Завеска не рекомендуется.

Противопоказание: возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта).

Противопоказание: возраст пациентов с болезнью Гоше до 18 лет и старше 70 лет (недостаточно клинического опыта); возраст пациентов с болезнью Ниманна-Пика младше 4 лет (недостаточно клинического опыта).

Хотя у пациентов с болезнью Гоше, не получавших прежде специфического лечения, не проводили прямого сравнения эффективности заместительной ферментной терапии (ЗФТ) и терапии, направленной на уменьшение субстрата (ТУС), предполагается, что при использовании ТУС терапевтический эффект наступает позже, чем при назначении ЗФТ. Не получено доказательства преимущества препарата Завеска^® в эффективности и безопасности перед ЗФТ, которая считается стандартом лечения больных с болезнью Гоше 1 типа. Эффективность и безопасность препарата Завеска^® не изучали у пациентов с тяжелым течением болезни Гоше.

Примерно у 38% пациентов с болезнью Гоше и у 58% с болезнью Ниманна-Пика в ходе клинических исследований на фоне приема препарата отмечался тремор или его усиление. Этот тремор определяется как усиление физиологического тремора рук. Тремор обычно развивается в течение первого месяца терапии препаратом Завеска^® и, в большинстве случаев, исчезает через 1-3 месяца на фоне продолжающегося лечения. Уменьшение дозы препарата может способствовать исчезновению тремора, как правило, в течение нескольких дней. В редких случаях возникает необходимость отмены препарата.

Рекомендуется осуществлять регулярный контроль концентрации цианокобаламина (витамина В₁₂) в плазме крови, потому что недостаточность витамина В₁₂ часто встречается при болезни Гоше.

Развитие периферической невропатии наблюдалось у больных с болезнью Гоше, наиболее часто при заболевании 1 типа, независимо от наличия или отсутствия таких сопутствующих заболеваний как дефицит витамина В₁₂ или моноклональная гаммапатия. Всем больным рекомендуется проводить обязательное неврологическое обследование перед началом лечения препаратом Завеска^®, а также регулярные повторные осмотры. У больных, у которых возникают такие симптомы как онемение или покалывание, нужно оценить целесообразность продолжения терапии.

Побочные эффекты со стороны ЖКТ, главным образом, диарея, отмечаются более чем у 80% больных, как в начале лечения, так и эпизодически на фоне приема препарата Завеска^®. В качестве возможного механизма рассматривается ингибирование дисахаридазы в ЖКТ. Большинство эпизодов диареи имеют легкое течение и купируются самостоятельно, не требуя прекращения лечения основного заболевания. Клинический опыт показывает, что диарея исчезала в результате изменения характера питания (снижения потребления лактозы и других углеводов), раздельного приема препарата Завеска^® и пищи, а также после назначения противодиарейных лекарств, например, лоперамида; некоторым пациентам показано снижение дозы препарата Завеска^® для купирования диареи. Для решения вопроса о назначении препарата Завеска^® больным с хронической диареей или другими рецидивирующими заболеваниями ЖКТ необходимо руководствоваться общепринятыми принципами о соотношении польза/риск. Препарат Завеска^® не исследовался у больных с тяжелым поражением ЖКТ, включая воспалительные заболевания кишечника.

Мужчины, принимающие препарат Завеска^®, должны использовать надежные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3-х месяцев после его прекращения.

Эффективность лечения препаратом Завеска^® прогрессирующих неврологических симптомов у пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа должна оцениваться каждые 6 месяцев, необходимость продолжения терапии следует определять ежегодно. В начале лечения миглустатом у некоторых детей с болезнью Ниманна-Пика С типа отмечалась задержка роста, в этих случаях первоначальная потеря массы тела сопровождалась или предшествовала задержке роста. Следует тщательно мониторировать показатели физического развития у детей и подростков, получающих лечение препаратом Завеска^®, и индивидуально оценивать необходимость продолжения терапии с учетом соотношения риска и эффективности.

У некоторых пациентов с болезнью Ниманна-Пика С типа наблюдалось небольшое уменьшение числа тромбоцитов, не связанное с кровотечениями, при этом у 40-50% пациентов в клинических исследованиях отмечалась исходная тромбоцитопения. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во время лечения миглустатом у таких пациентов.

Использование в педиатрии

При болезни Гоше безопасность и эффективность препарата Завеска^® у детей не изучена. При болезни Ниманна-Пика нет данных о применении препарата у детей младше 4 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводились. Учитывая возможность развития головокружения на фоне лечения препаратом Завеска^®, нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Специфических симптомов острой передозировки препаратом Завеска^® не выявлено. Препарат Завеска^® назначали в дозах до 3 г/сут в течение до 6 месяцев ВИЧ-положительным пациентам в условиях клинических исследований. Среди побочных эффектов отмечали: гранулоцитопению, головокружение и парестезии. Лейкопения и гранулоцитопения отмечалась у сходной группы пациентов на фоне приема препарата в дозах 800 мг/сут и выше.

Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении Церезим изменяет фармакокинетические параметры препарата Завеска^®: C_max уменьшается примерно на 22%, a AUC - примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска^® на фармакокинетику Церезима отсутствует или выражено минимально.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.

Ограниченные данные указывают, что при совместном назначении Церезим изменяет фармакокинетические параметры препарата Завеска^®: C_max уменьшается примерно на 22%, a AUC - примерно на 14%. Напротив, влияние препарата Завеска^® на фармакокинетику Церезима отсутствует или выражено минимально.