Коплавикс^® (Coplavix)

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIа под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой циклооксигеназы-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А₂, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Предотвращение атеротромботических осложнении

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

— без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

— с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Препарат Коплавикс^® следует принимать 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Коплавикс^® начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения.

Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4-х недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат Коплавикс^® следует принимать 1 раз/сут, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента СУР2С19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем - 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена.

У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс^® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата Коплавикс^® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Опыт клинических исследований

Клопидогрел

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44 000 больных, в т.ч. более чем у 12 000 больных, получавших лечение в течение года или более, и 30 000 пациентов, получавших одновременно клопидогрел и АСК. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А. Безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, получавших лечение в течение 1 года и более в клиническом исследовании CURE.

Кровотечения и кровоизлияния

В клиническом исследовании CAPRIE

Общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел, или АСК, составляла 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела составляла 1.4%, а при применении АСК - 1.6%.

У больных, получавших клопидогрел, и у больных, получавших АСК, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно в 2% и 2.7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0.7% и 1.1% случаев.

Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, чем у пациентов, получавших АСК (7.3% против 6.5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0.6% против 0.4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном, конъюнктивальные).

Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.4% у больных, получавших клопидогрел, и 0.5% - у больных, получавших АСК.

В клиническом исследовании CURE

Наблюдалось увеличение частоты крупных и малых кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК (с частотой возникновения этих кровотечений 3.7% против 2.7% для крупных кровотечений и 5.5% против 2.4% для малых кровотечений, соответственно). Главными локализациями возникновения кровотечений были ЖКТ и места пунктирования артерий.

Увеличение частоты угрожающих жизни кровотечений у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК, не было статистически недостоверным (2.2% против 1.8%). Отсутствовали различия между двумя группами в частоте летальных кровотечений (0.2% в обеих группах). Частота не угрожающих жизни крупных кровотечений была достоверно выше у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + АСК (1.6% против 1%), а частота внутричерепных кровоизлиянии в обеих группах составляла 0.1%.

Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы последней (<100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%, >200 мг - 4.9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2%, 100-200 мг - 2.3%, >200 мг - 4%).

У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев крупных кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% - при приеме клопидогрела + АСК против 5.3% - при приеме одной АСК). У больных, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел + АСК) и 6.3% (одна АСК).

В клиническом исследовании CLARITY

Частота крупных кровотечений (таких как внутричерепное кровоизлияние или кровотечения со снижением гемоглобина более чем на 5 г/дл) была в обеих группах лечения аналогичной (1.3% и 1.1% в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК, соответственно) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии. Частота летальных кровотечений (0.8% и 0.6% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0.5% и 0.7% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно) была низкой и достоверно не различалась в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT

Общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0.6% и 0.5% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК, соответственно).

В клиническом исследовании ACTIVE-A

Частота крупных кровотечений была больше у пациентов, получавших клопидогрел + АСК, чем у пациентов, получавших плацебо + АСК (6.7% против 4.3%). Крупные кровотечения были в своем большинстве внечерепными в обеих группах пациентов (5.3% в группе клопидогрела + АСК; 3.5% в группе и плацебо + АСК), главным образом, это были кровотечения из ЖКТ (3.5% против 1.8%). У пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, было больше внутричерепных кровоизлияний, чем у пациентов, принимавших плацебо + АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Не наблюдалось статистически достоверных различий в частоте возникновения кровотечений со смертельным исходом и геморрагических инсультов (0.8% и 0.6%, соответственно) между этими группами пациентов.

Гематологические нарушения

В клиническом исследовании CAPRIE

Тяжелая нейтропения (<0.45×10⁹/л) наблюдалась у 4 больных (0.04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0.02%), получавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие иейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, получавших АСК. Хотя риск миелотоксического действия при приеме клопидогрела является весьма низким, его возможность следует учитывать, когда у пациентов, получающих клопидогрел, наблюдается лихорадка или другие признаки инфекции.

Во время лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии. Частота тяжелой тромбоцитопеиии (<80×10⁹/л) составляла 0.2% в группе клопидогрела и 0.1% в группе АСК; в очень редких случаях сообщалось о количестве тромбоцитов ≤30×10⁹/л).

В клинических исследованиях CURE и CLARITY

Число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым.

Прочие клинически значимые побочные эффекты

Ниже представлены другие побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто ≥10%; часто ≥1% и <10%; нечасто ≥0.1% и <1%; редко ≥0.01% и <0.1%; очень редко <0.01%; неизвестная частота - определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезия; редко - вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто - диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - удлинение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в постмаркетинговом периоде

Клопидогрел

Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам и указаны в соответствии с вышеуказанной классификацией частоты их встречаемости.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - случаи тяжелых кровоизлияний, главным образом, в ткани кожи, в мышцы и суставы, в ткани глаз (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатку глаза) и кровотечения из дыхательных путей, носовые кровотечения, гематурия и кровотечения из операционной раны; случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния), агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Нарушения психики: очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень редко - изменения вкусовых ощущений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень редко - колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит (неинфекционной природы), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - макулопапулезная или эритематозная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - гломерулопатия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови.

АСК

О перечисленных ниже нежелательных реакциях сообщалось в опубликованной информации по применению АСК; частота их возникновения классифицируется как "неизвестная частота".

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, усиление симптомов пищевой аллергии.

Со стороны нервной системы: внутричерепные кровоизлияния.

Со стороны обмена веществ и питания: гипогликемия, подагра.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов, поражение печени, главным образом, гепатоцеллюлярное.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или при одновременном приеме диуретиков).

— тяжелая печеночная недостаточность;

— почечная недостаточность тяжелой степени;

— острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

— аллергия на НПВП и синдром астмы, ринита и полипов носа;

— редкие наследственные состояния: нарушения переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;

— беременность;

— период кормления грудью;

— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);

— повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

— при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения);

— при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (ограниченный клинический опыт применения);

— при травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства;

— при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ) или внутриглазных;

— при недавно перенесенном ишемическом инсульте;

— при одновременном применении НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2;

— при одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа и тромболитических средств;

— при бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК);

— при подагре, гиперурикемии (АСК, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови);

— у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19);

— при одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю.

Беременность

В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс^® не следует принимать в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК он противопоказан в III триместре беременности.

Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.

Период кормления грудью

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс^® следует прекратить, т.к. установлено, что АСК проникает в грудное молоко человека, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в грудное молоко. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко человека неизвестно.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

В связи с наличием в составе препарата Коплавикс^® двух антитромбоцитарных веществ его следует применять с осторожностью у больных, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных, получающих НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата Коплавикс^® с варфарином не рекомендуется, т.к. это может увеличить интенсивность кровотечения.

Если больному предстоит плановая операция, и при этом нет необходимости в антитромботическом эффекте, то за 7 дней до операции клопидогрел следует отменить.

Коплавикс^® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с поражениями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний). Больные должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Коплавикс^® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любой предстоящей операцией и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, больные должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс^®.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Было четко показано, что у больных с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития крупных кровотечений. Поэтому при применении препарата Коплавикс^© у таких пациентов во всех случаях, в т.ч. и тех, когда благотворный эффект комбинации был доказан, следует соблюдать осторожность.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез (обменное переливание плазмы).

Функциональное состояние изофермента CYP2C19

У пациентов со сниженной метаболической функцией изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь большую частоту сердечнососудистых событий, чем пациенты с нормальной функцией изофермента CYP2C19.

Влияние на ЖКТ

Коплавикс^® следует использовать с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Коплавикс^® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Коплавикс^® незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспептические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Больные должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Прочее

Возможно наличие взаимосвязи между АСК и возникновением опасного для жизни синдрома Рейе (энцефалопатия и острая жировая дистрофия печени с быстрым развитием печеночной недостаточности) обычно наблюдавшегося при продромальной инфекции у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Обычно Коплавикс^® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

Данные, касающиеся передозировки препарата Коплавикс^®, отсутствуют.

Клопидогрел

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

АСК

Умеренная степень передозировки: звон в ушах, ощущение снижения слуха, головная боль, вертиго.

Тяжелая передозировка: высокая температура, гипервентиляция, кетоз, дыхательный алкалоз, метаболический ацидоз, кома, сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс), дыхательная недостаточность, тяжелая гипогликемия.

В случае тяжелой передозировки ацетилсалициловой кислоты следует предпринять следующие меры: контроль кислотно-щелочного равновесия, в/в введение натрия гидрокарбоната (с целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов), в случае необходимости можно применить гемодиализ или перитонеальный диализ.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических препаратов и гепарина была проанализирована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Коплавикс^® и тромболитических средств при их совместном применении соблюдать осторожность.

Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa

Применение ингибиторов гликопротеина Ilb/IIIa совместно с препаратом Коплавикс^® требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Антикоагулянты прямого действия

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло иигибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс^® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем совместное применение этих препаратов требует осторожности.

Непрямые антикоагулянты

Совместное применение препарата Коплавикс^® с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может увеличить интенсивность кровотечения.

НПВП

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Коплавикс^® не рекомендуется. Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (принимаемый в дозе 400 мг за 8 ч до или в течение 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что использование препаратов, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Одновременное с клопидогрелом применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (например, омепразола) не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо назначение ингибиторов протонового насоса одновременно с приемом препарата Коплавикс^®, то следует использовать препарат с незначительным влиянием на активность CYP2C19, такой как пантопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

— антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

— урикозурические лекарственные средства (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) - АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

— метотрексат - метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом Коплавикс^® (в связи наличием в составе препарата АСК), т.к. АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие;

— ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), адреноблокаторы, мочегонные и пероральные гипогликемические средства - возможны взаимодействия этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

— ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa - в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30 000 больных, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Препарат отпускается по рецепту.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических препаратов и гепарина была проанализирована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Коплавикс^® и тромболитических средств при их совместном применении соблюдать осторожность.

Ингибиторы гликопротеина Ilb/IIIa

Применение ингибиторов гликопротеина Ilb/IIIa совместно с препаратом Коплавикс^® требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Антикоагулянты прямого действия

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло иигибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс^® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем совместное применение этих препаратов требует осторожности.

Непрямые антикоагулянты

Совместное применение препарата Коплавикс^® с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может увеличить интенсивность кровотечения.

НПВП

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Коплавикс^® не рекомендуется. Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (принимаемый в дозе 400 мг за 8 ч до или в течение 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что использование препаратов, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Одновременное с клопидогрелом применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (например, омепразола) не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо назначение ингибиторов протонового насоса одновременно с приемом препарата Коплавикс^®, то следует использовать препарат с незначительным влиянием на активность CYP2C19, такой как пантопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;

— антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

— урикозурические лекарственные средства (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) - АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

— метотрексат - метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/неделя, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом Коплавикс^® (в связи наличием в составе препарата АСК), т.к. АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие;

— ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), адреноблокаторы, мочегонные и пероральные гипогликемические средства - возможны взаимодействия этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

— ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIIa - в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30 000 больных, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий.